Schutzpatron von Senigallia ist der heilige Paulinus von Nola, gefeiert am 4. Mai. Der Ort bewahrt den Dom San Pietro Apostolo, dessen Bau 1762 begann.
In der ersten Hälfte des 15. Jahrhunderts geriet der Ort dank seiner strategischen Lage zwischen Pesaro und Ancona in das Interesse der riminesischen Familie Malatesta: Es war insbesondere Sigismondo Pandolfo Malatesta, der sich so dafür interessierte, dass er als „Wiedergründer“ von Senigallia gilt. Er baute die Ringmauer und die Verteidigungsbastionen nach einem rechteckigen, auf Cardo und Decumanus der römischen Stadt beruhenden Plan wieder auf und verlieh der bereits bestehenden, im 13. Jahrhundert gegründeten Fiera della Maddalena neuen Schwung: Er führte Steuererleichterungen für jene ein, die in die „neue Stadt“ zogen, und zog Menschen aus ganz Italien an, darunter den Gründungskern der jüdischen Gemeinde. Der Markt wurde so zu einem der bedeutendsten zollfreien Märkte des Landes, mit Warenaustausch aus jedem Winkel des Mittelmeers, und erforderte im 18. Jahrhundert sogar eine Erweiterung der Stadt, um ihn aufzunehmen.
In Senigallia wurde auch Giovanni Maria Mastai Ferretti geboren, der 1846 als Pius IX. den päpstlichen Thron bestieg: Sein Pontifikat war das längste der Geschichte nach dem traditionell dem Apostel Petrus zugeschriebenen.
