Le saint patron de Senigallia est saint Paulin de Nole, fêté le 4 mai. La ville conserve la cathédrale San Pietro Apostolo, dont la construction débuta en 1762.
Dans la première moitié du XVe siècle, la ville suscita l'intérêt de la famille riminoise des Malatesta, grâce à sa position stratégique entre Pesaro et Ancône : ce fut en particulier Sigismond Pandolfo Malatesta qui s'y intéressa au point d'être considéré comme le « refondateur » de Senigallia. Il reconstruisit l'enceinte et les bastions défensifs selon un plan rectangulaire fondé sur le cardo et le decumanus de la ville romaine, et donna un nouvel élan à l'ancienne Foire de la Madeleine, instituée au XIIIe siècle : il introduisit des avantages fiscaux pour ceux qui s'installaient dans la « ville nouvelle », attirant des gens de toute l'Italie, dont le noyau fondateur de la communauté juive. La foire devint ainsi l'une des plus importantes foires franches du pays, avec des échanges de marchandises venues de tous les coins de la Méditerranée, et exigea même au XVIIIe siècle un agrandissement de la ville pour l'accueillir.
Senigallia vit aussi naître Giovanni Maria Mastai Ferretti, monté sur le trône pontifical en 1846 sous le nom de Pie IX : son pontificat fut le plus long de l'histoire après celui traditionnellement attribué à l'apôtre Pierre.
