Der Patron von San Ginesio ist weder ein Bischof noch ein Krieger: er ist ein Mime. Genesius von Rom wurde 303 auf Befehl Diokletians hingerichtet, weil er sich geweigert hatte, die Taufe der Christen spöttisch auf der Bühne darzustellen, und wurde dadurch zum Heiligen der Theaterleute. 1601 gewährte Papst Clemens VIII. dem Ort seine Reliquie, einen linken Arm; da aber Genesius und Eleutherius zusammen bestattet worden waren, schickte man aus Rom sicherheitshalber zwei linke Arme, und seither liegen beide in der Stiftskirche. Ein Detail, das viel darüber sagt, wie man mit Reliquien umging: lieber zwei als das Risiko, den falschen zu nehmen. An Kirchen fehlt es hier ohnehin nicht, so sehr, dass der Ort den Beinamen Dorf der hundert Kirchen bekam.
Der Name erscheint erstmals 995 als castrum Sancti Genesij, und zuvor soll der Ort Avia oder Esculanum geheißen haben; auch die Schreibweise war lange unsicher, denn bis zum Dekret des Präsidenten der Republik von 1952 fand man ihn oft in einem Wort geschrieben, Sanginesio. Der Ort liegt auf 680 Metern und heißt der Balkon der Sibillini, weil man von dort oben die ganze Kette sieht und, auf der anderen Seite, das Meer. Von 1355 bis 1434 von den Da Varano aus Camerino regiert, hatte er eine lange Rivalität mit Fermo, die am 30. November 1377 zur Schlacht wurde, jener der Fornarina. Um 1450 wurden dreihundert Bürger von San Ginesio unter der Anklage verbannt, gegen den Papst zu verschwören, und fanden Zuflucht in Siena: sie führten sich so gut auf, dass die sienesischen Regenten eigene Gesandte nach San Ginesio schickten, um ihre Sache vor der dortigen Obrigkeit zu vertreten.