Schutzpatrone von Acqui Terme sind der heilige Guido und der heilige Maiorinus, gefeiert am 11. Juli. Der heilige Guido, Bischof der Stadt, vollendete im 11. Jahrhundert die Arbeiten am Dom Santa Maria Assunta, den er 1067 weihte, und gründete in der Stadt zwei Klöster, ein weibliches bei Santa Maria de Campis und ein männliches bei der alten frühchristlichen Kirche San Pietro; im Dom, einem romanischen Bau mit lateinischem Kreuzgrundriss, sind bis heute sein barocker Altar und das Verkündigungstriptychon des katalanischen Malers Bartolomeo Bermejo erhalten. Der heilige Maiorinus hingegen war der erste Bischof der Stadt, vermutlich Ende des 4. Jahrhunderts: Gerade die Anwesenheit der Thermen, laut Cassiodor und Paulus Diaconus noch in gotischer und langobardischer Zeit in Gebrauch, sowie eines Bischofssitzes sicherten Acquis Überleben in der schwierigen Frühzeit des Mittelalters, als viele andere Orte Südpiemonts aufgegeben wurden.
Von der Carlo-Alberto-Brücke über den Fluss Bormida aus sind bis heute die Überreste des römischen Aquädukts sichtbar, mit seinen 15 erhaltenen Pfeilern und 4 Bögen. Ab 1306, als das Haus der Aleramici erlosch, ging die Markgrafschaft Acqui an die Palaiologen über, Erben der Aleramici in weiblicher Linie, die mehrfach dorthin zurückkehrten, bis 1533 auch dieses Haus erlosch und ganz Monferrato an die Herzöge von Mantua überging: Noch heute beherrscht das Castello dei Paleologi die historische Altstadt.
