Los patronos de Acqui Terme son san Guido y san Maiorino, festejados el 11 de julio. San Guido, obispo de la ciudad, completó en el siglo XI las obras de la catedral de Santa Maria Assunta, que consagró en 1067, y fundó en la ciudad dos monasterios, uno femenino junto a Santa Maria de Campis y otro masculino junto a la antigua iglesia paleocristiana de San Pietro; la catedral, edificio románico de cruz latina, conserva todavía hoy su altar barroco y el tríptico de la Anunciación del pintor catalán Bartolomé Bermejo. San Maiorino, por su parte, fue el primer obispo de la ciudad, quizás a finales del siglo IV: precisamente la presencia de las termas, todavía en uso en época goda y longobarda según los testimonios de Casiodoro y Pablo Diácono, y de una sede episcopal garantizaron la supervivencia de Acqui durante el difícil altomedievo, cuando muchos otros núcleos del sur del Piamonte fueron abandonados.
Visibles desde el puente Carlo Alberto sobre el río Bormida están todavía hoy los restos del acueducto romano, con sus 15 pilares y 4 arcos conservados. A partir de 1306, cuando se extinguió la dinastía aleramica, el marquesado de Acqui pasó a los Paleólogos, herederos de los Aleramici por línea femenina, que regresaron allí varias veces hasta su propia extinción en 1533, cuando todo el Monferrato pasó a los duques de Mantua: todavía hoy el Castello dei Paleologi domina el casco histórico de la ciudad.
