Les saints patrons d'Acqui Terme sont saint Guy et saint Maiorinus, fêtés le 11 juillet. Saint Guy, évêque de la ville, acheva au XIe siècle les travaux de la cathédrale Santa Maria Assunta, qu'il consacra en 1067, et fonda dans la ville deux monastères, l'un féminin près de Santa Maria de Campis et l'autre masculin près de l'ancienne église paléochrétienne de San Pietro ; la cathédrale, édifice roman en croix latine, conserve encore aujourd'hui son autel baroque et le triptyque de l'Annonciation du peintre catalan Bartolomeo Bermejo. Saint Maiorinus fut quant à lui le premier évêque de la ville, peut-être à la fin du IVe siècle : c'est précisément la présence des thermes, encore en usage à l'époque gothique et lombarde selon les témoignages de Cassiodore et de Paul Diacre, et d'un siège épiscopal qui assurèrent la survie d'Acqui durant le difficile haut Moyen Âge, alors que bien d'autres centres du sud du Piémont furent abandonnés.
Visibles depuis le pont Carlo Alberto sur le fleuve Bormida, subsistent encore aujourd'hui les vestiges de l'aqueduc romain, avec ses 15 piliers et 4 arches conservés. À partir de 1306, quand s'éteignit la dynastie aléramique, le marquisat d'Acqui passa aux Paléologues, héritiers des Aléramiques en ligne féminine, qui y revinrent à plusieurs reprises jusqu'à leur propre extinction en 1533, quand tout le Montferrat passa aux ducs de Mantoue : aujourd'hui encore, le château des Paléologues domine le centre historique de la ville.
