Schutzpatron von Sesto Fiorentino ist der heilige Martin von Tours, gefeiert am 11. November in der nach ihm benannten Pfarrkirche, eine der ersten Kirchen der Stadt aus dem Spätmittelalter. Das Gebiet von Sesto war lange Lehen der Florentiner Bischöfe, denen sich die Bevölkerung weigerte, die drückenden Abgaben zu zahlen, wofür sie exkommuniziert wurde; später wurde es Teil der Republik Florenz als Hauptort einer der Landligen und erlebte in der Renaissance dank der Trockenlegung der Ebene eine bemerkenswerte Entwicklung.
1735 gründete Markgraf Carlo Ginori die Manufaktur von Doccia, eine der ersten Porzellanfabriken ganz Europas, die der Stadt einen bedeutenden wirtschaftlichen Aufschwung brachte: Noch heute erzählt das Porzellanmuseum von Doccia ihre Geschichte, während das städtische staatliche Kunstinstitut auf die 1873 vom Markgrafen Lorenzo Ginori Lisci gegründete Schule zurückgeht, die die in der Manufaktur beschäftigten Handwerker ausbildete. Sesto stand zudem im Zentrum der Arbeiterkämpfe des späten 19. Jahrhunderts, und beim Referendum von 1860 sprach sich fast die gesamte Wählerschaft für den Anschluss an das Königreich Sardinien aus, das im folgenden Jahr zum Königreich Italien wurde.
