Le saint patron de Sesto Fiorentino est saint Martin de Tours, fêté le 11 novembre dans l'église paroissiale qui porte son nom, parmi les premières de la ville édifiées au bas Moyen Âge. Le territoire de Sesto fut longtemps un fief des évêques florentins, auxquels la population refusa de payer des gabelles excessives, s'attirant de ce fait l'excommunication ; il fit ensuite partie de la République florentine, comme chef-lieu d'une des ligues du contado, connaissant un développement notable à la Renaissance grâce à l'assèchement de la plaine.
En 1735, le marquis Carlo Ginori fonda la manufacture de Doccia, l'une des premières fabriques de porcelaine de toute l'Europe, apportant un essor économique significatif à la ville : le musée de la Porcelaine de Doccia en raconte encore aujourd'hui l'histoire, tandis que l'institut d'art public de la ville descend de l'école fondée en 1873 par le marquis Lorenzo Ginori Lisci pour former les artisans employés à la manufacture. Sesto fut aussi au cœur des luttes ouvrières de la fin du XIXe siècle, et lors du référendum de 1860, la quasi-totalité des votants se prononça en faveur de l'annexion au royaume de Sardaigne, devenu l'année suivante royaume d'Italie.
