Schutzpatrone von Sansepolcro sind der heilige Johannes der Evangelist, gefeiert am 27. Dezember sowohl bürgerlich als auch religiös, und der heilige Abt Romuald, Mitpatron, gefeiert am 1. September.
Ein treibendes Element der Entwicklung des Ortes war das Privileg, den wöchentlichen Samstagsmarkt und eine jährliche Messe Anfang September abzuhalten, das Kaiser Konrad II. dem Abt 1038 gewährte. Zur Wiederbelebung des kulturellen Lebens trug auch die Umwandlung des Palio della Balestra 1951 in eine historische Kostümveranstaltung bei, begleitet von den Fahnenspielen. Im Mai findet zudem die Weinmesse „Sapori di vini“ statt, im Juli das Kilowatt Festival, das der zeitgenössischen darstellenden Kunst gewidmet ist und in über zwanzig Jahren fast 4.000 italienische und internationale Künstler beherbergt hat. Die Stadt bewahrt zudem den Dom von Sansepolcro und den Torre di Berta.
