Patroni di Sansepolcro sono san Giovanni Evangelista, festeggiato il 27 dicembre con festività sia civile che religiosa, e san Romualdo abate, compatrono, festeggiato l'1 settembre.
Un elemento propulsore dello sviluppo del centro abitato fu il privilegio di organizzare il mercato settimanale il sabato e una fiera annuale all'inizio di settembre, concesso all'abate dall'imperatore Corrado II nel 1038. Al risveglio della vita culturale cittadina ha contribuito anche la trasformazione, nel 1951, del Palio della Balestra in rievocazione storica in costume, affiancato dai Giochi di Bandiera. A maggio si tiene inoltre la fiera enologica «Sapori di vini», e a luglio il Kilowatt Festival, dedicato alla scena contemporanea, che in oltre vent'anni ha ospitato quasi 4.000 artisti italiani e internazionali. La città conserva anche il Duomo di Sansepolcro e la Torre di Berta.
