Der Ort liegt genau auf der Wasserscheide des Apennin: Der Regen, der auf der einen Seite fällt, landet im Ofanto und erreicht die Adria, der auf der anderen Seite fällt, läuft in den Calore Irpino und gelangt über den Volturno ins Tyrrhenische Meer. Man nennt ihn den Balkon Irpiniens, denn von den Mauern der zerfallenen Burg reicht der Blick vom Vulture-Massiv zum Terminio, zum Partenio, zum Taburno, zum Matese und zu den Bergen Dauniens; er ist zudem die dritthöchste Gemeinde der Provinz Avellino. In der zweiten Hälfte des elften Jahrhunderts wurde Nusco civitas und Bischofssitz: Erster Bischof war der hier geborene heilige Amatus, und die Kathedrale bewahrt seine Gebeine zusammen mit der Chartula Iudicati vom September 1093, geschrieben in langobardisch-beneventanischer Schrift. Die Burg gab 1122 Wilhelm, dem letzten Herzog von Apulien, und 1254 Manfred Zuflucht.
Der seltsamste ihrer Herren war Nicola de' Giamvilla, genannt Nicoluccio. Als Justiziar des Königs hätte er eine außerordentliche Steuer eintreiben sollen, um damit die Briganten zu bekämpfen; stattdessen beschloss er, sie mit ihrer eigenen Hilfe zu bekämpfen, und bot in den Wäldern seines Lehens einer Bande Schutz, die ein Mann aus Nusco anführte, Mariotto, der sich Stella Rossa nannte. Mariotto wurde stark genug, um die Verbindung zwischen Apulien und Neapel zu unterbrechen, und die Königin ließ ihn hängen. Das Ende erschütterte Nicoluccio so sehr, dass er sich, nachdem er das Lehen seinem Bruder überlassen hatte, unter dem Namen Bruder Giancola in ein Augustinerkloster zurückzog und dort 1404 starb. Aus Nusco kam viel später Ciriaco De Mita, der Ministerpräsident war.