Le village se tient exactement sur la ligne de partage des eaux de l'Apennin : la pluie qui tombe d'un côté finit dans l'Ofanto et gagne l'Adriatique, celle qui tombe de l'autre descend dans le Calore Irpino et rejoint, par le Volturno, la mer Tyrrhénienne. On l'appelle le balcon de l'Irpinia, car depuis les remparts de son château en ruine le regard va du massif du Vulture au Terminio, au Partenio, au Taburno, au Matese et aux monts Dauniens ; c'est aussi la troisième commune la plus haute de la province d'Avellino. Dans la seconde moitié du onzième siècle Nusco devint civitas et siège épiscopal : son premier évêque fut saint Amat, né ici, et la cathédrale conserve ses ossements avec la Chartula Iudicati de septembre 1093, écrite en caractères lombards bénéventains. Le château abrita Guillaume, dernier duc des Pouilles, en 1122, et Manfred en 1254.
Le plus étrange de ses seigneurs fut Nicola de' Giamvilla, dit Nicoluccio. Comme justicier du roi il aurait dû lever un impôt extraordinaire destiné à réprimer les brigands ; il décida au contraire de les combattre en se servant d'eux, et offrit protection dans les bois de son fief à une bande menée par un homme de Nusco, Mariotto, qui se faisait appeler Stella Rossa. Mariotto devint assez puissant pour couper les communications entre les Pouilles et Naples, et la reine le fit pendre. La fin bouleversa Nicoluccio au point qu'il se retira dans un couvent augustin sous le nom de frère Giancola, après avoir cédé le fief à son frère, et y mourut en 1404. De Nusco vint, bien plus tard, Ciriaco De Mita, qui fut président du Conseil.