Schutzpatron von Spello ist der heilige Felix von Massa Martana, gefeiert am 18. Mai; einer der acht Ortsteile der Gemeinde trägt den Namen San Felice, ein Zeugnis der alten örtlichen Verehrung.
Von Caesar zur „Colonia Giulia“ erklärt, woher der heutige Beiname „Splendidissima Colonia Julia“ stammt, und später von Augustus zur „Colonia Julia Hispellium“, der die Stadt im Krieg gegen Perugia unterstützte und ihre Treue belohnte, indem er ihr einen Großteil der Perugia entzogenen Gebiete bis zu den Quellen des Clitunno abtrat, bewahrt Spello bis heute die Porta Venere aus augusteischer Zeit, mit ihren beiden großen romanischen zwölfeckigen Türmen. Das kostbarste Denkmal der Stadt ist jedoch die Stiftskirche Santa Maria Maggiore, deren Baglioni-Kapelle Fresken Pinturicchios aus den Jahren 1500-1501 sowie einen Majolikaboden aus Deruta von 1566 bewahrt, während sich in der nahen Kirche Sant'Andrea ein weiteres Werk des Malers befindet, die thronende Madonna mit Heiligen, datiert 1506-1508. Jedes Jahr, zum Fest Fronleichnam, verwandeln sich die Straßen der Stadt für die berühmten Infiorate di Spello, Blumen- und Blütenteppiche, die entlang des Prozessionswegs kunstvolle Bilder formen.
