Schutzpatrone von Velletri sind der heilige Klemens sowie die heiligen Jungfrauen und Märtyrerinnen Annia und Gerontia, gefeiert am 23. November. Die Dombasilika San Clemente, eine antike, seit dem 5. Jahrhundert bekannte römische Basilika, wurde später in eine christliche Kirche umgewandelt: Das Bauwerk mit Apsis und drei von Mauerpfeilern getragenen Schiffen bewahrt die kostbare, sehr alte Ikone der Madonna delle Grazie. Papst Alexander IV., zuvor Bischof von Velletri, ordnete während seines Pontifikats (1254-1261) die Überführung der Reliquien der Märtyrerheiligen Pontianus und Eleutherius in die Stadt an, seither in der Krypta unterhalb des Doms bewahrt.
Die Diözese Velletri gewann zwischen dem 5. und 6. Jahrhundert zunehmend an Bedeutung, als Papst Gregor I. ihr 592 die im Niedergang befindliche Diözese Tres Tabernae an der Via Appia eingliederte. Der Domkreuzgang beherbergt heute das Diözesanmuseum, das unschätzbar wertvolle Werke sammelt, darunter die Crux Veliterna, ein kostbares Reliquiar aus filigranem Gold und Emaille aus dem 11.-12. Jahrhundert, sowie Gemälde von Gentile da Fabriano, Antoniazzo Romano und Sebastiano Conca. 1589 trennte Papst Sixtus V. die Zivilverwaltung der Stadt von der weltlichen Macht des Bischofs und stellte der Gemeinde ihre Freiheit wieder her, ehe 1591 auf Wunsch von Papst Gregor XIV. beide Gewalten wieder vereinigt wurden.
