Les saints patrons de Velletri sont saint Clément et les saintes Annia et Gerontia, vierges et martyres, fêtés le 23 novembre. La basilique cathédrale de San Clemente, antique basilique romaine connue dès le Ve siècle, fut ensuite transformée en église chrétienne : l'édifice, doté d'une abside et de trois nefs soutenues par des piliers en maçonnerie, conserve la précieuse et très ancienne icône de la Madone des Grâces. Le pape Alexandre IV, ancien évêque de Velletri, ordonna durant son pontificat (1254-1261) le transfert en ville des reliques des saints martyrs Pontien et Éleuthère, conservées depuis dans la crypte sous la cathédrale.
Le diocèse de Velletri gagna en importance entre les Ve et VIe siècles, lorsqu'en 592 le pape Grégoire Ier lui rattacha le diocèse déclinant de Tres Tabernae, sur la voie Appienne. Le cloître de la cathédrale abrite aujourd'hui le musée diocésain, qui rassemble des œuvres d'une valeur inestimable, dont la Crux Veliterna, précieux reliquaire en or filigrané et émaux des XIe-XIIe siècles, ainsi que des peintures de Gentile da Fabriano, Antoniazzo Romano et Sebastiano Conca. En 1589, le pape Sixte V sépara le gouvernement civil de la ville du pouvoir temporel de l'évêque, rendant sa liberté à la commune, avant que les deux pouvoirs ne soient réunifiés en 1591 à la volonté du pape Grégoire XIV.
