Die Patronin von Millesimo ist die Madonna del Carmine, gefeiert am 16. Juli. Der Ort und seine Burg wurden von Enrico II. Del Carretto, Markgraf von Finale, an der Überquerung der Bormida durch die Ponte della Gaietta ummauert, einem strategischen Punkt und Ort der Zolleinnahme Richtung Cortemilia und dem Hafen von Finale. Die einst den Markgrafen Del Carretto gehörende, seit 1882 der Gemeinde gehörende Burg war 1809 Schauplatz eines besonderen Ereignisses: In ihr feierte am 17. August jenes Jahres Papst Pius VII., Gefangener Napoleon Bonapartes, die Messe an einem Altar, der noch heute im Ratssaal aufbewahrt wird.
Am 13. April 1796 stand Millesimo im Mittelpunkt der berühmten Schlacht von Cosseria, in der Napoleon Bonaparte die österreichisch-sardischen Truppen nach einem erbitterten Kampf besiegte, der mehr als dreitausend Soldaten das Leben kostete: In der nahen Burg von Cosseria fiel Oberst Filippo del Carretto heldenhaft, als er sie an der Spitze seiner piemontesischen Grenadiere verteidigte. Auf dem Gebiet von Millesimo liegt auch das Kloster Santo Stefano, das 1216 nach dem Kauf durch denselben Enrico II. Del Carretto an Zisterzienserinnen geschenkt wurde.
