La patrona di Millesimo è la Madonna del Carmine, festeggiata il 16 luglio. Il borgo e il suo castello furono cinti di mura da Enrico II Del Carretto, marchese di Finale, in corrispondenza dell'attraversamento della Bormida con il ponte della Gaietta, punto strategico e fonte di riscossione dei pedaggi verso Cortemilia e lo scalo di Finale. Il castello, appartenuto ai marchesi Del Carretto e oggi proprietà comunale dal 1882, fu teatro nel 1809 di un episodio particolare: al suo interno, il 17 agosto di quell'anno, papa Pio VII, prigioniero di Napoleone Bonaparte, celebrò la Santa Messa su un altare ancora conservato nella sala consigliare.
Il 13 aprile 1796 Millesimo fu al centro della celebre battaglia di Cosseria, in cui Napoleone Bonaparte sconfisse le truppe austro-sarde dopo un durissimo scontro costato la vita a più di tremila soldati: nel vicino castello di Cosseria cadde eroicamente, difendendolo al comando dei suoi granatieri piemontesi, il colonnello Filippo del Carretto. Nel territorio di Millesimo sorge anche il monastero di Santo Stefano, donato nel 1216 alle monache cistercensi dopo l'acquisto dello stesso Enrico II Del Carretto.
