La patronne de Millesimo est la Madonna del Carmine, fêtée le 16 juillet. Le bourg et son château furent ceints de murailles par Enrico II Del Carretto, marquis de Finale, à la traversée de la Bormida par le pont de la Gaietta, point stratégique et source de perception des péages vers Cortemilia et le port de Finale. Le château, ayant appartenu aux marquis Del Carretto et propriété communale depuis 1882, fut le théâtre en 1809 d'un épisode particulier : le 17 août de cette année-là, le pape Pie VII, prisonnier de Napoléon Bonaparte, y célébra la messe sur un autel encore conservé dans la salle du conseil.
Le 13 avril 1796, Millesimo fut au centre de la célèbre bataille de Cosseria, où Napoléon Bonaparte vainquit les troupes austro-sardes après un affrontement acharné qui coûta la vie à plus de trois mille soldats : dans le château voisin de Cosseria tomba héroïquement le colonel Filippo del Carretto, le défendant à la tête de ses grenadiers piémontais. Le territoire de Millesimo abrite aussi le monastère de Santo Stefano, donné en 1216 à des moniales cisterciennes après son acquisition par ce même Enrico II Del Carretto.
