Schutzpatronin von Santa Margherita di Belice ist die heilige Rosalia, gefeiert am 4. September während des Stadtfests. Der Ort verehrt als Patron auch das Allerheiligste Kruzifix, dessen Fest jedes Jahr am ersten Sonntag im Mai mit einer der wichtigsten und feierlichsten religiösen Feiern des Ortes begangen wird: Die Statue des gekreuzigten Christus stammt aus der zweiten Hälfte des 14. Jahrhunderts, wurde durch das Erdbeben vom Januar 1968 beschädigt und zunächst 1969, dann erneut 1977 restauriert. Bei der „Scinnuta di la Cruci“, einem Moment außerordentlicher Volksbeteiligung, wird das Kreuz nach der Vesper unter dem Gesang der Gläubigen in der Hauptkirche herabgelassen, um geküsst zu werden.
Im Mai 1993 feierte Papst Johannes Paul II. während seines Pastoralbesuchs in Agrigent im Tal der Tempel eine Messe genau vor dem auf dem Altar aufgestellten Kruzifix von Santa Margherita und sprach von dort sein berühmtes Anathema gegen die Mafia aus, im Nachgang der Attentate, die den Richtern Giovanni Falcone und Paolo Borsellino das Leben kosteten: Zur Erinnerung an diese Verbindung wurde am 9. Mai 2016 auf dem Platz vor der Hauptkirche eine Bronzestatue Johannes Pauls II., ein Werk des Künstlers Gabriele Venanzio, eingeweiht. Der nach dem Belice-Erdbeben wiederaufgebaute Ort ist auch dafür bekannt, Schauplätze des Romans „Der Leopard“ von Giuseppe Tomasi di Lampedusa inspiriert zu haben, den Luchino Visconti 1963 in einem mit der Goldenen Palme in Cannes ausgezeichneten Film verfilmte.
