La patrona di Santa Margherita di Belice è santa Rosalia, festeggiata il 4 settembre nel corso della fiera cittadina. Il paese venera come patrono anche il Santissimo Crocifisso, la cui festa si celebra ogni anno la prima domenica di maggio con una delle più importanti e solenni celebrazioni religiose del paese: la statua di Gesù Crocifisso risale alla seconda metà del XIV secolo, fu danneggiata dal sisma del gennaio 1968 e restaurata prima nel 1969 e poi nel 1977. Nella «Scinnuta di la Cruci», momento di straordinaria partecipazione popolare, la Croce viene calata all'interno della Chiesa Madre dopo la recita dei Vespri, fra i canti dei fedeli, per essere baciata.
Nel maggio 1993, durante la sua visita pastorale ad Agrigento, papa Giovanni Paolo II celebrò messa nella Valle dei Templi davanti proprio al Crocifisso di Santa Margherita, collocato sull'altare, e da lì lanciò il celebre anatema contro la mafia, all'indomani delle stragi che costarono la vita ai giudici Giovanni Falcone e Paolo Borsellino: per ricordare quel legame, il 9 maggio 2016 fu inaugurata sul sagrato della Chiesa Madre una statua bronzea di Giovanni Paolo II, opera dell'artista Gabriele Venanzio. Il paese, ricostruito dopo il terremoto del Belice, è noto anche per aver ispirato ambientazioni del romanzo «Il Gattopardo» di Giuseppe Tomasi di Lampedusa, portato sullo schermo da Luchino Visconti nel 1963 in un film vincitore della Palma d'oro a Cannes.
