La patronne de Santa Margherita di Belice est sainte Rosalie, fêtée le 4 septembre lors de la foire municipale. Le bourg vénère aussi comme patron le Très Saint Crucifix, dont la fête se célèbre chaque année le premier dimanche de mai lors de l'une des célébrations religieuses les plus importantes et solennelles du bourg : la statue du Christ crucifié remonte à la seconde moitié du XIVe siècle, fut endommagée par le séisme de janvier 1968 et restaurée d'abord en 1969 puis en 1977. Lors de la « Scinnuta di la Cruci », moment de participation populaire extraordinaire, la Croix est descendue à l'intérieur de l'église mère après la récitation des vêpres, parmi les chants des fidèles, pour être embrassée.
En mai 1993, lors de sa visite pastorale à Agrigente, le pape Jean-Paul II célébra la messe dans la vallée des Temples précisément devant le Crucifix de Santa Margherita, placé sur l'autel, et lança de là son célèbre anathème contre la mafia, au lendemain des massacres qui coûtèrent la vie aux juges Giovanni Falcone et Paolo Borsellino : pour commémorer ce lien, le 9 mai 2016 fut inaugurée sur le parvis de l'église mère une statue en bronze de Jean-Paul II, œuvre de l'artiste Gabriele Venanzio. Le bourg, reconstruit après le séisme du Belice, est aussi connu pour avoir inspiré des décors du roman « Le Guépard » de Giuseppe Tomasi di Lampedusa, porté à l'écran par Luchino Visconti en 1963 dans un film qui remporta la Palme d'or à Cannes.
