Der heutige Name ist der letzte einer Reihe. Die Römer nannten sie Tifernum Tiberinum, zur Unterscheidung vom anderen Tifernum am Metauro, und ihr berühmtester Patron war Plinius der Jüngere, der hier die Familiengüter hatte und einen Tempel errichten ließ. Von Totila zerstört und von Bischof Florido wieder aufgebaut, erschien sie den Langobarden als glückliche Burg, und sie nannten sie Castrum Felicitatis, die Burg des Glücks; daraus wurde, verkürzt, Civitas Castelli und schließlich Città di Castello. Im oberen Tibertal ist sie die nördlichste Gemeinde Umbriens und flächenmäßig die zwanzigstgrößte Italiens — mit einer Exklave in den Marken, in der niemand wohnt.
Die Vitelli, Condottieri und Mäzene, errichteten hier fünf Paläste und holten Raffael und Luca Signorelli; dann ließ Cesare Borgia Vitellozzo Vitelli in der Verschwörung von Senigallia töten. Von jener Renaissance ist der Stadt allerdings wenig geblieben: Die Vermählung der Jungfrau, die Raffael 1504 für San Francesco malte, nahmen die Franzosen 1798 mit, sie hängt in der Brera — an ihrer Stelle steht eine Kopie —, während seine Kreuzigung und Parmigianinos Vision des heiligen Hieronymus in der National Gallery in London hängen. Das zwanzigste Jahrhundert hat es wiedergutgemacht: Alberto Burri, hier 1915 geboren, hat seiner Stadt alles hinterlassen, und seine Ex Seccatoi del Tabacco, monumentale schwarze Hallen, sind ein Wallfahrtsort für Kuratoren aus aller Welt. Im November ruft der weiße Trüffel; Sansepolcro, die Stadt Piero della Francescas, liegt eine Viertelstunde entfernt.