Le nom d'aujourd'hui est le dernier d'une file. Les Romains l'appelaient Tifernum Tiberinum, pour la distinguer de l'autre Tifernum sur le Metauro, et son patron le plus illustre fut Pline le Jeune, qui y avait les terres de sa famille et y fit bâtir un temple. Détruite par Totila et relevée par l'évêque Florido, elle parut aux Lombards un château fortuné et ils l'appelèrent Castrum Felicitatis, le château du bonheur ; de là, en raccourci, Civitas Castelli et enfin Città di Castello. Dans la haute vallée du Tibre, c'est la commune la plus septentrionale d'Ombrie, et par la superficie la vingtième d'Italie — avec une enclave dans les Marches où personne n'habite.
Les Vitelli, condottieres et mécènes, y élevèrent cinq palais et y firent venir Raphaël et Luca Signorelli ; puis César Borgia fit tuer Vitellozzo Vitelli dans la conjuration de Senigallia. De cette Renaissance, la ville n'a pourtant gardé que peu : le Mariage de la Vierge que Raphaël peignit en 1504 pour San Francesco, les Français l'emportèrent en 1798 et il est à la Brera — une copie tient sa place —, tandis que sa Crucifixion et la Vision de saint Jérôme du Parmesan sont à la National Gallery de Londres. Le vingtième siècle a réparé : Alberto Burri, né ici en 1915, a tout laissé à sa ville, et ses Ex Seccatoi del Tabacco, hangars noirs monumentaux, sont un lieu de pèlerinage pour les conservateurs du monde entier. En novembre, la truffe blanche appelle ; Sansepolcro, la ville de Piero della Francesca, est à un quart d'heure.