El nombre de hoy es el último de una fila. Los romanos la llamaban Tifernum Tiberinum, para distinguirla del otro Tifernum sobre el Metauro, y su patrono más ilustre fue Plinio el Joven, que aquí tenía las tierras de la familia y mandó levantar un templo. Destruida por Totila y rehecha por el obispo Florido, a los lombardos les pareció un castillo afortunado y la llamaron Castrum Felicitatis, el castillo de la felicidad; de ahí, acortando, Civitas Castelli y por fin Città di Castello. En el alto valle del Tíber es el municipio más septentrional de Umbría, y por superficie el vigésimo de Italia — con un exclave en las Marcas donde no vive nadie.
Los Vitelli, condotieros y mecenas, levantaron aquí cinco palacios y llamaron a trabajar a Rafael y a Luca Signorelli; luego César Borgia hizo matar a Vitellozzo Vitelli en la conjura de Senigallia. De aquel Renacimiento, sin embargo, la ciudad ha conservado poco: los Desposorios de la Virgen que Rafael pintó en 1504 para San Francesco se los llevaron los franceses en 1798 y están en la Brera — en su sitio hay una copia —, mientras que su Crucifixión y la Visión de San Jerónimo del Parmigianino están en la National Gallery de Londres. El siglo veinte lo ha remediado: Alberto Burri, nacido aquí en 1915, dejó todo a su ciudad, y sus Ex Seccatoi del Tabacco, naves negras monumentales, son meta de peregrinación para los comisarios de medio mundo. En noviembre llama la trufa blanca; Sansepolcro, la ciudad de Piero della Francesca, está a un cuarto de hora.