Il nome di oggi è l'ultimo di una fila. I romani la chiamavano Tifernum Tiberinum, per distinguerla dall'altra Tifernum sul Metauro, e il suo patrono più illustre fu Plinio il Giovane, che qui aveva i latifondi di famiglia e ci fece costruire un tempio. Distrutta da Totila e rifatta dal vescovo Florido, ai longobardi parve un castello fortunato e la chiamarono Castrum Felicitatis, il castello della felicità; da lì, accorciando, Civitas Castelli e infine Città di Castello. Nell'alta valle del Tevere è il comune più settentrionale dell'Umbria, e per superficie il ventesimo d'Italia — con un'exclave nelle Marche dove non abita nessuno.
I Vitelli, condottieri e mecenati, ci tirarono su cinque palazzi e chiamarono a lavorarci Raffaello e Luca Signorelli; poi Cesare Borgia fece uccidere Vitellozzo Vitelli nella congiura di Senigallia. Di quel Rinascimento, però, la città ha conservato poco: lo Sposalizio della Vergine che Raffaello dipinse nel 1504 per San Francesco se lo portarono via i francesi nel 1798 ed è a Brera — al suo posto c'è una copia — mentre la sua Crocifissione e la Visione di San Girolamo del Parmigianino stanno alla National Gallery di Londra. Il Novecento ha rimediato: Alberto Burri, nato qui nel 1915, ha lasciato tutto alla sua città, e i suoi Ex Seccatoi del Tabacco, capannoni neri monumentali, sono meta di pellegrinaggio per i curatori di mezzo mondo. A novembre chiama il tartufo bianco; Sansepolcro, la città di Piero della Francesca, è a un quarto d'ora.