Schutzpatron von Manfredonia ist der heilige Lorenzo Maiorano, um 440 in Konstantinopel geboren und am 7. Februar 545 in Siponto gestorben, dem Tag, an dem er bis heute gefeiert wird: von den Sipontinern auch „Patron der Fremden“ genannt, ist er zusammen mit dem heiligen Filippo Neri und der Madonna von Siponto Patron der Stadt sowie des Erzbistums Manfredonia-Vieste-San Giovanni Rotondo. Der Überlieferung nach erschien ihm der Erzengel Michael und bat ihn, die Höhle am Gargano in ein „himmlisches Heiligtum“ zu verwandeln: So entstand das berühmte Heiligtum des Erzengels Michael.
Mitpatronin der Stadt ist Maria Santissima di Siponto, deren Gedenktag am 30. und 31. August gefeiert wird; seit 1973 wird ihre Ikone in einer Seitenkapelle des Doms von Manfredonia bewahrt, innerhalb der alten Basilica minor Santa Maria Maggiore di Siponto, 1977 von Kardinal Corrado Ursi im Auftrag von Papst Paul VI. zu diesem Rang erhoben. Man schätzt, dass die Prozession am 31. August jedes Jahr mehr als 20.000 Gläubige versammelt, während am 1. September das Fest des heiligen Andreas mit einer eindrucksvollen Bootsprozession auf dem Meer gefeiert wird.
