Patrono di Manfredonia è san Lorenzo Maiorano, nato a Costantinopoli intorno al 440 e morto a Siponto il 7 febbraio 545, giorno in cui viene tuttora festeggiato: chiamato dai cittadini sipontini anche «patrono dei Forestieri», è patrono della città insieme a san Filippo Neri e alla Madonna di Siponto, oltre che dell'arcidiocesi di Manfredonia-Vieste-San Giovanni Rotondo. Secondo la tradizione, gli apparve l'arcangelo Michele, chiedendogli di trasformare la grotta sul Gargano in un «santuario celeste»: nacque così il celebre santuario di San Michele Arcangelo.
Compatrona cittadina è Maria Santissima di Siponto, la cui memoria si festeggia il 30 e il 31 agosto; dal 1973 la sua icona è custodita in una cappella laterale della cattedrale di Manfredonia, all'interno dell'antica basilica minore di Santa Maria Maggiore di Siponto, elevata a tale rango nel 1977 dal cardinale Corrado Ursi in rappresentanza di papa Paolo VI. Si calcola che la processione del 31 agosto raccolga ogni anno più di 20.000 fedeli, mentre il 1° settembre si celebra la festa di sant'Andrea, con una suggestiva processione di barche in mare.
