Schutzpatron von Comiso ist der heilige Blasius, gefeiert am 3. Februar. Die Arbeiten an der ihm geweihten Kirche begannen 1500 über den Ruinen der uralten basilianischen Kirche von Abraxia aus dem 3./4. Jahrhundert, die ihrerseits in die romanische Kirche San Biagio il Vecchio (die Alte) eingegliedert war: Das Gebäude mit drei Schiffen und zentraler Kuppel wurde beim Erdbeben von 1693 vollständig zerstört.
Die Stadt bewahrt außerdem die Hauptkirche Santa Maria delle Stelle, im 15. Jahrhundert über einem bereits bestehenden Tempel im chiaramontanischen Stil errichtet, der Santa Maria del Mulino geweiht war, sowie die Burg der Naselli d'Aragona, in der während der Renaissance der Sitz der städtischen Magistrate untergebracht war. Ab 1608 wanderten zahlreiche Comiso-Familien in das nahe, gerade von Vittoria Colonna de Cabrera gegründete Vittoria aus.
