Il nome è l'acqua. Le sorgenti sulfuree di Acquasanta erano già note in età romana: sulla Tavola Peutingeriana il posto figura come Vicus ad Aquas, ed era una mansio sulla Salaria, la strada che qui passa ancora su due ponti romani, quello di Quintodecimo e il Ponte Romano. Delle terme antiche restano ruderi nella frazione di Santa Maria del Tronto, con una cisterna e i resti delle piscine: furono distrutte in età barbarica e rifatte dove sta l'abitato di oggi, e nel 1780 Lazzaro Giosaffatti ne disegnò uno stabilimento nuovo. Nel giugno del 1883, a Santa Maria del Paggese, saltò fuori per caso un vaso di terracotta con dentro circa 275 denari, coniati fra la seconda metà del primo secolo e l'inizio del terzo. Il nome ufficiale però è recente: il comune si chiama Acquasanta Terme solo dal 1957.
Prima di essere un comune solo, Acquasanta era quattro. Dal Trecento, sotto il libero comune di Ascoli, il territorio fu diviso in sindicati ricalcati sulle pievanie: Acquasanta con sede a Luco, Montacuto con sede a Pomaro, Montecalvo con sede a San Martino e, più tardi, Quintodecimo. Ognuno aveva un podestà e un Parlamento Generale, e ognuno il suo posto per riunirlo, quasi sempre all'aperto: la loggia della chiesa di San Lorenzo a Paggese per Acquasanta, il palazzo della Comunità per Quintodecimo, la loggia della chiesa di San Martino per Montecalvo, lo spiazzo davanti alla chiesa di San Lazzaro presso Pito per Montacuto. Nel Cinquecento passarono allo Stato Pontificio. La fusione arrivò col regio decreto del 10 dicembre 1865: dal primo gennaio 1866 i comuni di Montacuto, Montecalvo del Castellano, Quintodecimo e Santa Maria furono soppressi e messi insieme sotto Acquasanta capoluogo. Montecalvo, tre anni prima, aveva dovuto aggiungersi «del Castellano» per non confondersi con altri paesi del Regno.