Avetrana liegt an einer Straße, die verlegt wurde. In messapischer und dann römischer Zeit lief die Verbindung zwischen Tarent, Manduria, Nardò, Leuca und Otranto weiter nördlich; die Änderung der Trasse war wohl das Werk Trajans, und die Verkürzung brachte ein Problem mit sich, denn es gab Strecken, die bei Regen versumpften. Man löste es, indem man einen Kanal grub, etwa zwei Kilometer lang, drei Meter breit und ein paar tief, schnurgerade von Norden nach Süden, der das Regenwasser in den natürlichen Graben von San Martino führte; und die neue Straße wurde weiter südlich gelegt. Jener Kanal, wahrscheinlich aus dem ersten Jahrhundert, ist östlich des Ortes noch da: im Norden haben ihn die Tuffbrüche fast getilgt, im Süden sieht man ihn bestens, und wo er die Straße nach Nardò kreuzt, nennt man ihn Ponte Rescio. Das heutige Avetrana liegt an der neuen Trasse. Älter ist, was sich bei der Masseria della Marina findet, Spuren eines Hüttendorfes des sechsten Jahrtausends vor Christus, und bei San Francesco, wo beim Bau einer Wasserleitung die Reste einer römischen Gutsvilla des zweiten Jahrhunderts vor Christus zutage kamen.
Das Gebiet war in drei Lehen geteilt, vielleicht mehr: Vetrana, Ruggiano und Modunato. Ruggiano wurde wohl von den sarazenischen Einfällen zerstört und schon im vierzehnten Jahrhundert Vetrana einverleibt, während Modunato erst im neunzehnten zur Gemeinde kam; und bis Anfang des neunzehnten Jahrhunderts hieß der Ort schlicht Vetrana. Im Jahr 1481 kam er als Mitgift der Tochter des Francesco Montefuscoli, die Galeotto Pagano heiratete, an die Pagano, und unter ihnen begann man die neue Mutterkirche und die Mauern. 1547 landeten türkische Piraten bei Torre Columena; 1587 verkaufte Carlo Pagano Avetrana an Giovanni Antonio Albrizzi; die Burg gehörte 1644 dem Bischof Geronimo di Martino, kam 1656 an die Romano und dann an Michele Imperiale, Fürst von Francavilla. Am 20. Februar 1743 erschütterte das Erdbeben von Nardò das ganze Salento: hier beschädigte es die Mutterkirche schwer und riss den Torrione ein, der erst am Ende des zwanzigsten Jahrhunderts wiederhergestellt wurde. Das Meer, das fünf Kilometer entfernt ist, gehört ihm nicht: ein Vorsprung des Gebiets von Manduria hält die Grenze anderthalb Kilometer vor dem Wasser an.