San Donato liegt im Nationalpark der Abruzzen, Latiums und Molises, an der Stelle, an der man über den Pass Forca d'Acero von einem Hang zum anderen wechselt. Seine Ursprünge führt man auf Cominium zurück, einen samnitischen Vorposten, den die Heere Roms im dritten Jahrhundert vor Christus zerstörten und der in diesem Tal gelegen haben soll. Die erste Urkunde, die den Ort nennt, stammt von 778, als der Herzog von Spoleto die Kirche und das Gebiet von San Donato dem Kloster San Vincenzo al Volturno abtrat. Der Ort, wie er heute ist, entstand später: nach der Schlacht am Garigliano, 915, zogen die Bevölkerungen des Beneventanischen, des Cassinate und von Itri zu den Bergen zwischen Latium und Abruzzen hinauf, und aus ihrer Flucht entstanden die Dörfer des Comino-Tals; als eines davon, Sant'Urbano, zerfiel, ließ sich ein Teil seiner Leute um die alte Kirche San Donato nieder und umgab sich mit Mauern. Im Jahr 1862 wurde dem Namen das Tal hinzugefügt, um den Ort von den anderen San Donato zu unterscheiden.
Zwischen 1940 und 1943 bestimmten die faschistischen Behörden San Donato als Ort der Zivilinternierung für die ausländischen jüdischen Flüchtlinge, die sich in Italien befanden. Es waren fünfundzwanzig, die größte Gruppe Latiums: sie lebten im Ort, in gemieteten Zimmern in den Häusern der Leute, mussten sich zweimal täglich bei der Polizei melden und freundeten sich mit den Einwohnern an. Unter ihnen waren die Intellektuelle Grete Bloch und die Schauspielerin Grete Berger. Nach dem achten September 1943, mit der deutschen Besetzung, änderte sich alles. Der Ort tat, was er konnte, und ließ sogar falsche Ausweispapiere für sie ausstellen; doch am sechsten April 1944 wurden sechzehn der fünfundzwanzig verhaftet und im Mai jenes Jahres nach Auschwitz in den Tod gebracht. Drei kehrten zurück. Die neun, die der Verhaftung entgangen waren, überlebten bis zur Befreiung. Um diese Geschichte zu bewahren, eröffnete der Ort 2022 ein Museum des zwanzigsten Jahrhunderts und der Schoah.