El patrono de Città di Castello es san Florido, festejado el 13 de noviembre: según la tradición, la ciudad fue destruida en el siglo VI por el ostrogodo Totila y después reconstruida por el obispo Florido, más tarde santificado y proclamado patrono de la ciudad. El primer obispo documentado de la ciudad, entonces llamada Tifernum Tiberinum, fue sin embargo Eubodio, atestiguado en el año 465.
La catedral de los Santos Florido y Amancio, principal edificio religioso de la ciudad, se reconoce por su característico campanario redondo de origen ravenate; rica en obras de arte, custodia en su cripta la tumba del santo patrono. El santuario de la Madonna delle Grazie, construido en el siglo XIV como iglesia de los Siervos, se convirtió en lugar de veneración de una imagen de la Virgen con el Niño realizada en 1456 por Giovanni da Piamonte, que representa a la Virgen entre los santos Florido y Felipe Benicio. En época romana, el patrono más ilustre de la ciudad fue Gayo Plinio Cecilio Segundo, conocido como Plinio el Joven, que según una carta suya mandó erigir un templo municipal, completado en el 103 o 104 d.C., cuya ubicación exacta hoy se desconoce.
