Il patrono di Città di Castello è san Florido, festeggiato il 13 novembre: secondo la tradizione, la città fu distrutta nel VI secolo dall'ostrogoto Totila e successivamente ricostruita dal vescovo Florido, in seguito santificato e proclamato patrono cittadino. Il primo vescovo documentato della città, allora chiamata Tifernum Tiberinum, fu però Eubodio, attestato nell'anno 465.
La cattedrale dei Santi Florido e Amanzio, principale edificio religioso cittadino, è riconoscibile per il caratteristico campanile rotondo di origine ravennate; ricca di opere d'arte, custodisce nella propria cripta la tomba del santo patrono. Il santuario della Madonna delle Grazie, costruito nel Trecento come chiesa dei Serviti, divenne luogo di venerazione per un'immagine della Madonna col Bambino realizzata nel 1456 da Giovanni da Piamonte, raffigurante la Vergine fra i santi Florido e Filippo Benizi. In età romana, il patrono più illustre della città fu Gaio Plinio Cecilio Secondo, noto come Plinio il Giovane, che secondo una propria lettera fece erigere un tempio cittadino, completato nel 103 o 104 d.C., di cui non si conosce oggi la collocazione esatta.
