Le saint patron de Sesto San Giovanni est saint Jean-Baptiste, fêté le 24 juin dans l'église qui lui est dédiée.
À cheval entre les XIXe et XXe siècles, la ville connut une forte croissance industrielle, avec l'installation d'entrepreneurs milanais qui y transférèrent leurs usines : parmi les principales entreprises figuraient Breda, Ercole Marelli, Magneti Marelli, Falck, Campari et Garelli, qui firent grimper la population à 14 000 habitants dès 1911, et valurent à la ville, en raison de l'étendue de ses installations industrielles lourdes, le surnom du XIXe siècle de « Petite Manchester ». Dans l'après-guerre, en raison de la présence massive d'ouvriers d'idéologie communiste et de son rôle de premier plan dans la Résistance, la ville devint connue comme le « Stalingrad de l'Italie », bastion de la gauche jusqu'en 2017. La crise industrielle des années 1990 entraîna la fermeture de toutes les usines historiques, la dernière étant Falck en 1996 : les zones autrefois occupées par les usines font aujourd'hui l'objet d'une intense requalification urbaine, à laquelle ont participé aussi des architectes de renommée internationale comme Renzo Piano.
