Le nom vient peut-être du grec spao-lithos, «roche détachée» : la colline Sant'Elia sur laquelle la ville s'élève serait le reste d'un éboulement venu du Monteluco — mais c'est une théorie que personne n'a jamais confirmée. Ce qui est sûr, c'est que Spoletium fut colonie romaine dès 241 avant Jésus-Christ et resta fidèle à Rome même dans la pire année, repoussant Hannibal frais de sa victoire au Trasimène : de la Torre dell'Olio on versait de l'huile bouillante sur qui assiégeait la porte du dessous, et cette porte s'appelle encore Fuga, la fuite. Puis les Lombards en firent la capitale d'un duché qui allait jusqu'à Bénévent, et deux ducs de Spolète, père et fils, tentèrent même de prendre la couronne impériale.
Le Ponte delle Torri franchit le ravin sur deux cent trente mètres à quatre-vingt-deux mètres de hauteur, et même les historiens n'arrivent pas à décider s'il est romano-lombard ou de la fin du Moyen Âge ; Goethe, qui passa ici en 1786, l'a mis dans son Voyage en Italie. Un autre pont romain, le Sanguinario, se trouve en revanche sous l'asphalte d'une place, retrouvé au dix-neuvième siècle et visitable en descendant un escalier. Sur la place du Duomo, Filippo Lippi a peint à fresque sa dernière oeuvre. Et depuis 1958, quand Gian Carlo Menotti cherchait une ville-théâtre et trouva celle-ci, le Festival dei Due Mondi fait de Spolète chaque été une capitale des arts : le théâtre qui porte son nom — dessiné par Ireneo Aleandri, celui du Sferisterio de Macerata — est patrimoine mondial depuis 2026, avec neuf autres théâtres de l'Italie centrale.