Zelbio vient peut-être du celtique Zerbium, le lieu herbeux, et apparaît sous son nom actuel dans un document de 1275. Dans les statuts de Côme c'est déjà un bourg, avec une obligation curieuse: bien que situé sur la rive opposée, il devait contribuer à l'entretien d'un tronçon de la via Regina, la route du lac. Au Moyen Âge il entra dans le fief de Nesso, et en 1497 Ludovic le More l'offrit à sa maîtresse Lucrezia Crivelli.
La peste de 1630 faillit effacer le village: seules les familles Bellieni, Stoppani et Tacchi en sortirent, disent les sources. Zelbio perdit deux fois son autonomie et deux fois la reprit, la dernière en 1948, quand il se sépara de Veleso après vingt ans de commune unique. En 1952 un colonel américain, James Hugh Angleton, y fit construire à l'invitation du curé une maison de repos pour les employés d'une fabrique de caisses enregistreuses: ce bâtiment est aujourd'hui l'hôtel qui, avec les usines du Pian del Tivano, fait vivre le village.
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