Sobre el nombre hay tres explicaciones y ninguna certeza: un antiguo término dialectal que designaba las marismas ricas en agua; un nombre latino de persona, quizá Covanius o Aequanius, con el sufijo que señala una propiedad; o bien, como sostenía el historiador Giacomo Arditi, simplemente guadagno, ganancia, por la fertilidad de las tierras y de los pastos y por las actividades lucrativas que aquí se ejercían. Sobre los de Guagnano, en cambio, los vecinos tienen las ideas claras, y los han bautizado dos veces. El primer apodo es tuttu sensu, «todo cerebro», y viene de una historia: un campesino de Guagnano, al pasar junto a un campo donde unos hombres se afanaban en vano por mover unas peñas enormes, les dijo que si necesitaban seso podían comprarlo en su pueblo, donde costaba poco. El segundo es entri mueddrhi, «panzas blandas», y alude a cierta preferencia por el ocio y el buen vivir antes que por el trabajo.
A finales del siglo trece Guagnano era feudo del condado de Lecce; luego pasó a los Orsini del Balzo, príncipes de Tarento, y de ahí a una larga fila de familias que se cierra con los Filomarini, duques de Cutrofiano. En 1811 se le agregó una aldea grande, Villa Baldassarri, que sigue siendo su única fracción; y hasta el trece de abril de 1927 el municipio pertenecía a la provincia de Brindisi. El campo está salpicado de cortijos, algunos fortificados, que van del siglo trece al diecinueve. La iglesia madre, terminada en 1798, engloba un edificio del siglo quince levantado donde se había encontrado una imagen de la Virgen del Rosario, y de esa Virgen conserva una pintura del siglo catorce. En las afueras, por último, está Vincent City: la casa-museo que el artista Vincent Brunetti diseñó y construyó con material de recuperación, acabada en un documental y en un videoclip, y visitada cada día por alguien.