Le centre historique se tient sur une île formée par le Liri, qui à hauteur du château Boncompagni-Viscogliosi se divise en deux bras et fait deux sauts d'une trentaine de mètres chacun. Le premier est la Cascata Grande, haute d'environ vingt-sept mètres : c'est l'une des très rares cascades d'Italie — avec celle de Nepi — à tomber dans le centre historique d'une ville. L'autre, le Valcatoio, est moins spectaculaire parce que ses eaux sont captées pour alimenter une centrale électrique. Le nom vient de l'île : la première forme enregistrée est Insula Filiorum Petri, l'île des fils de Pierre, gastald de Sora, et un document de 1004 mentionne déjà un Colle dell'Isola. Pendant des siècles le bourg fut simplement Isola, parfois Isola di Sora, car il resta lié à la ville voisine jusqu'à l'époque napoléonienne ; après l'unité il devint Isola presso Sora en 1863 et ne prit son nom actuel qu'en 1869.
En 1579 le pape Grégoire XIII acheta aux Della Rovere le fief du duché de Sora pour le donner au nouveau duc Giacomo Boncompagni, son fils : pendant de longues années Isola fut le siège des ducs et son château le principal centre administratif du duché. En mai 1799 eut lieu dans l'église San Lorenzo Martire un massacre : plus de cinq cents personnes qui s'y étaient réfugiées furent tuées par l'armée révolutionnaire. Puis vint le papier. Dans la deuxième décennie du dix-neuvième siècle Carlo Lefebvre y installa les premières papeteries, et entre 1821 et 1841 beaucoup d'autres s'élevèrent dans la vallée du Liri, la plupart précisément à Isola : de petit centre rural le bourg devint un pôle industriel de premier ordre, et on l'appela le Manchester d'Italie, mais aussi le petit Paris, à cause du grand nombre de Français — Parisiens et Lyonnais — venus y vivre et y travailler. Parmi les familles installées il y eut les Montgolfier, industriels du papier. À côté des papeteries naquirent des feutreries, une fabrique de papiers peints de haute qualité et des lainages, le premier fondé en 1805 par Clemente et Vittorio Simoncelli ; et grâce aux centrales sur le fleuve, au début du vingtième siècle Isola était l'un des très rares centres de la zone à disposer d'électricité pour l'usage public et privé. Depuis 1988 s'y tient le festival Liri Blues, gratuit dès sa première édition, et en 1997 la ville s'est jumelée avec La Nouvelle-Orléans.