Brescello fu fondata dai Galli Cenomani intorno al settimo secolo avanti Cristo, e il nome se lo portò dietro dalla loro capitale, Brixia, cioè Brescia: una radice celtica che vuol dire altura, colle, rocca. I romani la ribattezzarono Brixellum e ne fecero uno dei centri più importanti della pianura padana, per via della posizione sul Po; e proprio qui, nel 69, l'imperatore Otone si uccise. Poi la città cadde, e cadde a fondo: sul finire del quarto secolo sant'Ambrogio la definì cadavere di città. Nonostante questo, nel 389 Brescello fu proclamata sede vescovile, e il primo vescovo, san Genesio, è ancora il patrono del paese. Intorno al 584 la città, tenuta dai bizantini agli ordini del generale longobardo Droctulfo, fu assediata dalle truppe del re Autari: gli assediati sfuggirono al massacro con un'improvvisa sortita, ma la città fu rasa al suolo, e quando i bizantini la ripresero distrussero quel che ne restava.
Rinacque comunque, e nel 1479 Ludovico il Moro la cedette al duca di Ferrara Ercole I d'Este in cambio di Castelnuovo di Tortona: un paese scambiato con un paese. Cominciò così la dominazione estense, e nel 1555 il duca Alfonso II fece fortificare Brescello con una munitissima cinta pentagonale, perché stava esattamente sul confine fra il ducato di Ferrara, quello di Parma e Piacenza e quello di Mantova. Nel 1702, durante la guerra di successione spagnola, la piazzaforte fu saccheggiata dalle truppe franco-spagnole, e l'anno dopo le fortificazioni furono smantellate: sullo stemma del comune quella rocca c'è ancora, ma sul terreno non c'è più da tre secoli. Nel 1951 arrivò la grande alluvione del Po. E oggi Brescello si conosce per un'altra ragione ancora: è il paese dei film di don Camillo e Peppone, tratti dai racconti di Giovannino Guareschi, e nell'ex monastero di San Benedetto c'è il museo che raccoglie gli oggetti di scena. Da qui vengono la spongata, il dolce di Natale ripieno di marmellata, pinoli, mandorle, noci, spezie e miele; e a Colmar, in Alsazia, raccontano ancora che il bretzel lo fece per la prima volta un fornaio nativo di Brescello, trasferitosi lì dopo la guerra dei trent'anni, per onorare il proprio paese.