Brescello fue fundada por los galos cenómanos hacia el siglo séptimo antes de Cristo, y el nombre se lo trajo de su capital, Brixia, es decir Brescia: una raíz céltica que quiere decir altura, colina, fortaleza. Los romanos la rebautizaron Brixellum e hicieron de ella uno de los centros más importantes de la llanura padana, por su posición sobre el Po; y aquí mismo, en el 69, el emperador Otón se dio muerte. Luego la ciudad cayó, y cayó hondo: a finales del siglo cuarto san Ambrosio la llamó cadáver de ciudad. A pesar de eso, en 389 Brescello fue proclamada sede episcopal, y el primer obispo, san Genesio, sigue siendo el patrón del pueblo. Hacia 584 la ciudad, en manos de los bizantinos a las órdenes del general lombardo Droctulfo, fue asediada por las tropas del rey Autari: los sitiados escaparon a la matanza con una salida repentina, pero la ciudad fue arrasada, y cuando los bizantinos la retomaron destruyeron lo que quedaba.
Renació de todas formas, y en 1479 Ludovico el Moro la cedió al duque de Ferrara Ercole I d'Este a cambio de Castelnuovo di Tortona: un pueblo cambiado por un pueblo. Empezó así la dominación de los Este, y en 1555 el duque Alfonso II hizo fortificar Brescello con un potentísimo recinto pentagonal, porque estaba exactamente en la frontera entre el ducado de Ferrara, el de Parma y Piacenza y el de Mantua. En 1702, durante la guerra de sucesión española, la plaza fuerte fue saqueada por las tropas francoespañolas, y al año siguiente las fortificaciones fueron desmanteladas: en el escudo del municipio aquella fortaleza sigue estando, pero sobre el terreno no está desde hace tres siglos. En 1951 llegó la gran riada del Po. Y hoy Brescello se conoce por otra razón todavía: es el pueblo de las películas de don Camilo y Peppone, sacadas de los relatos de Giovannino Guareschi, y en el antiguo monasterio de San Benedetto está el museo que reúne los objetos de escena. De aquí vienen la spongata, el dulce de Navidad relleno de mermelada, piñones, almendras, nueces, especias y miel; y en Colmar, en Alsacia, todavía cuentan que el bretzel lo hizo por primera vez un panadero nativo de Brescello, trasladado allí tras la guerra de los treinta años, para honrar a su pueblo de origen.