Brescello fut fondée par les Gaulois Cénomans vers le septième siècle avant Jésus-Christ, et elle emporta son nom de leur capitale, Brixia, c'est-à-dire Brescia: une racine celtique qui veut dire hauteur, colline, forteresse. Les Romains la rebaptisèrent Brixellum et en firent l'un des centres les plus importants de la plaine du Pô, à cause de sa position sur le fleuve; et c'est ici, en 69, que l'empereur Othon se donna la mort. Puis la ville tomba, et tomba bas: vers la fin du quatrième siècle saint Ambroise la qualifia de cadavre de cité. Malgré cela, en 389 Brescello fut proclamée siège épiscopal, et le premier évêque, saint Genès, est encore le patron du village. Vers 584 la ville, tenue par les Byzantins sous les ordres du général lombard Droctulf, fut assiégée par les troupes du roi Authari: les assiégés échappèrent au massacre par une sortie soudaine, mais la ville fut rasée, et quand les Byzantins la reprirent ils détruisirent ce qui en restait.
Elle renaquit tout de même, et en 1479 Ludovic le More la céda au duc de Ferrare Hercule Ier d'Este en échange de Castelnuovo di Tortona: un village troqué contre un village. Ainsi commença la domination des Este, et en 1555 le duc Alphonse II fit fortifier Brescello d'une très puissante enceinte pentagonale, car elle se trouvait exactement à la frontière entre le duché de Ferrare, celui de Parme et Plaisance et celui de Mantoue. En 1702, pendant la guerre de succession d'Espagne, la place forte fut pillée par les troupes franco-espagnoles, et l'année suivante les fortifications furent démantelées: sur les armes de la commune cette forteresse est encore là, mais sur le terrain elle a disparu depuis trois siècles. En 1951 vint la grande crue du Pô. Et aujourd'hui Brescello est connue pour une raison encore différente: c'est le village des films de don Camillo et Peppone, tirés des récits de Giovannino Guareschi, et dans l'ancien monastère de San Benedetto se trouve le musée qui rassemble les accessoires. D'ici viennent la spongata, le gâteau de Noël fourré de confiture, pignons, amandes, noix, épices et miel; et à Colmar, en Alsace, on raconte encore que le bretzel fut fait pour la première fois par un boulanger natif de Brescello, installé là après la guerre de Trente Ans, pour honorer son pays d'origine.