La patrona di Altamura è sant'Irene, vergine e martire, festeggiata il 5 maggio.
La cattedrale di Santa Maria Assunta, esempio di romanico pugliese, risale al 1232, quando l'imperatore Federico II di Svevia, in visita alla città, vi trovò i ruderi di un insediamento antico e decise di rifondarlo, facendovi costruire la chiesa e ponendola sotto il proprio patronato e quello dei suoi discendenti: rimase chiesa palatina, esente dalla giurisdizione vescovile, fino al 1929. Per popolare la nuova città, Federico II vi chiamò abitanti anche dai paesi vicini, compresi greci ed ebrei del suo regno, concedendo franchigie fiscali e dividendo l'insediamento in quattro quadranti, greco e saraceno a est, latino ed ebraico a ovest. Dopo il terremoto del 1456 la cattedrale fu restaurata e ampliata, probabilmente con il cambio del suo orientamento originario.
Nella grotta di Lamalunga, nell'ottobre 1993, gli speleologi ritrovarono lo scheletro quasi integro di un Homo neanderthalensis, noto come l'Uomo di Altamura, insieme a resti fossili di altri animali del Paleolitico.
