San Severino a changé d'altitude deux fois. En bas dans la plaine, le long du Potenza, se trouvait la romaine Septempeda, qui tomba en ruine au haut Moyen Âge; alors les gens montèrent sur la colline dite Monte Nero et rebaptisèrent la ville du nom d'un saint local, Séverin, évêque de Septempeda au milieu du sixième siècle, dont on sait très peu. Plus tard, quand il ne fut plus nécessaire de se défendre, l'habitat redescendit presque entièrement au fond de la vallée, autour de la vieille place du marché; et entre le milieu du dix-huitième siècle et le début du dix-neuvième s'en allèrent aussi les symboles du pouvoir, la mairie, la cathédrale et l'évêché, laissant là-haut un quartier isolé. Les armes, reconnues en 1961, représentent pourtant la façade de la vieille cathédrale, celle restée sur la colline: la ville porte sur son écu l'édifice qu'elle a abandonné.
Le territoire est le plus vaste de sa province, et il conserve des choses bien plus anciennes que le nom. À Pitino les fouilles ont mis au jour un habitat picénien au sommet d'une colline et trois nécropoles entre le septième et le cinquième siècle avant Jésus-Christ; de la ville romaine restent des murs, des thermes et un four, et quelques inscriptions parlent d'un temple dédié à Feronia, divinité sabine à laquelle on consacrait les affranchis. Une légende voulait que Septempeda eût été détruite par Totila pendant la guerre gothique, mais les témoignages disent que la vieille ville continua de vivre durant tout le bas Moyen Âge, et la légende tombe. Au quatorzième siècle la seigneurie fut aux Smeducci, capitaines d'aventure mal vus de la population, qui se révolta plus d'une fois et les vit exiler par le pape en 1426: et pourtant ce fut leur époque la plus grande floraison artistique de la ville. En 1586 San Severino obtint le titre de ville et un diocèse, qu'elle garda exactement quatre cents ans. Les séismes d'octobre 2016 ont rendu inhabitables de très nombreuses maisons.