Le nom vient du catalan Puerto Escús, où escus est l'ancien participe passé d'escondir, cacher : Portoscuso est le port caché. Le bourg est né du thon. Dans la seconde moitié du seizième siècle, avec la construction des madragues, les baraques où les pêcheurs logeaient pendant la saison commencèrent à devenir un habitat permanent ; à la fin du siècle fut bâtie la tour côtière, dite aujourd'hui Tour espagnole, confiée à un alcalde mais tenue par deux soldats seulement, ce qui en faisait surtout un poste de guet. Au dix-septième siècle y travaillaient thoniers, corailleurs et marchands sardes, siciliens, ligures, marseillais et majorquins : les premiers rais venaient de Trapani, et ce sont eux, selon toute probabilité, qui apportèrent le culte de la Madonna d'Itria.
Les pirates barbaresques attaquèrent le village à plusieurs reprises. Lors d'une de ces incursions la tour fut à moitié détruite, et les habitants qui s'étaient réfugiés là où se trouve aujourd'hui le terrain de sport furent tués sur place ou emmenés comme esclaves : ce lieu s'appelle encore Monte Dolorosu, le mont de la douleur, et une croix et une plaque y rappellent l'événement. En 1738, en revanche, la madrague de Su Pranu accueillit les familles ligures tout juste enfuies de Tabarka, en attendant que fût achevée Carloforte, leur nouvelle ville sur l'île de San Pietro. Portoscuso est devenue commune autonome en 1853.
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