Il patrono di Guardiagrele è San Donato d'Arezzo, festeggiato il 7 agosto presso la Collegiata di Santa Maria Maggiore.
L'altro patrono della città è San Nicola Greco, festeggiato la terza domenica di maggio; le sue reliquie, del santo morto tra il 1009 e il 1012, sono conservate nella Chiesa di San Francesco. Il paese conserva anche la Chiesa di San Nicola di Bari e la Chiesa di Santa Chiara.