Nel 1322 Anna Dovara, che discendeva da Buoso da Duera, sposò Filippino Gonzaga. Da quel matrimonio, e dopo che nel 1405 le truppe di Cabrino Fondulo ebbero distrutto la rocca, i Dovara trattarono l'ingresso del borgo nel dominio mantovano: patto firmato nel 1414. Isola si ritrovò così a essere un'enclave dei Gonzaga, con Milano a sud e a ovest e Venezia a nord.
Fra il 1587 e il 1590 Giulio Cesare Gonzaga fece costruire la piazza nuova, porticata, che è ancora il centro del paese. Da lì passa la strada che scende al guado dell'Oglio, quella che da Cremona portava ad Asola e al Garda. Dal 1967 le quattro contrade si sfidano nel Palio, che rievoca proprio il Quattrocento gonzaghesco.
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