Il patrono di Portopalo di Capo Passero è san Gaetano Thiene, festeggiato il 7 agosto con la processione della statua per le vie principali del paese e il rientro in chiesa accompagnato dai fuochi d'artificio; nei giorni successivi si tengono manifestazioni popolari e gare tradizionali, fra cui regate con imbarcazioni locali nello specchio d'acqua di Scalo Mandrie e la cosiddetta rottura dei pignatelli in via Vittorio Emanuele.
L'origine dell'attuale centro abitato è legata all'iniziativa di don Gaetano Deodato Moncada, appartenente all'omonima famiglia aristocratica siciliana: già dal 1778 promosse un programma di valorizzazione dell'area e, nel 1792, fece costruire a proprie spese circa un centinaio di abitazioni nei pressi della tonnara locale, favorendo la nascita di un nucleo stabile di popolazione. La chiesa di San Gaetano, principale luogo di culto del paese, fu costruita fra il 1927 e il 1931 su progetto dell'ingegnere Corrado Costa, con il prospetto disegnato da Giuseppe Giardina, e inaugurata l'8 novembre 1931; danneggiata da un incendio nel 2012, fu sostituita dalla chiesa della Madonna Greca Eleusa Madre della Misericordia, costruita fra il 2013 e il 2015 su progetto dello studio Stancanelli Russo Associati con forme architettoniche contemporanee ispirate all'ambiente marino circostante. Il castello Tafuri, in via Tonnara, fu costruito nel 1935 in posizione panoramica all'estremità meridionale della Sicilia e oggi ospita una struttura ricettiva.
