Né dall'epoca romana né dall'alto medioevo è arrivato fino a noi un nome per il Brennero: in età carolingia il passaggio veniva descritto semplicemente come attraverso le Alpi retiche o le Alpi noriche, e il villaggio che sta qui nel Duecento si chiamava ancora Mittenwald. Poi, dal 1288, i documenti registrano la corte di un certo Prennerius, e il toponimo compare per la prima volta come Prenner; pochi anni dopo il fondatore di quella corte è nominato per esteso, Chunradus Prenner de Mittenwalde, ed è da lui che il posto ha preso il nome. Diventò ob dem Prenner e infine Brenner. Uno dei nomi più conosciuti d'Europa appartiene, con ogni probabilità, a un maso e all'uomo che lo teneva. Il valico, invece, è molto più antico del proprio nome: i romani ci costruirono una strada militare nel secondo secolo, e le pietre miliari trovate lungo il percorso portano i nomi di Marco Aurelio, Settimio Severo e Caracalla; nel terzo secolo il ramo della via Claudia Augusta attraverso il Brennero era il collegamento più importante fra l'Italia e la regione danubiana. Fra il decimo e il sedicesimo secolo di qui passarono sessantasei sovrani germanici del Sacro Romano Impero diretti a Roma dal papa, e fra loro Federico Barbarossa. I conti di Tirolo ci misero una dogana per parte, di qua e di là dal passo. E l'otto settembre 1786 il Brennero lo attraversò Goethe, che si fermò all'Hotel Post.
La ferrovia cambiò il paese: per fare posto alla stazione e ai suoi piazzali, lunghi seicento metri, alcune case furono abbattute; il primo treno partì per Bolzano il venticinque luglio 1867 alle otto e cinque del mattino, un mese prima dell'inaugurazione ufficiale. Con i treni arrivarono i viaggiatori e un turismo di un certo livello, un Grand Hotel alle Terme con la sua fermata ferroviaria, alberghi a Colle Isarco; la prima guerra mondiale chiuse tutto. Il trattato di Saint-Germain, nel 1919, stabilì al Brennero il confine di stato. Da allora il paese fu la linea fra due stati e fra due gruppi linguistici, e alla sua stazione ferroviaria, il diciotto marzo 1940, si incontrarono Mussolini e Hitler, che lì posero le basi per le opzioni in Alto Adige. Nonostante quell'alleanza, Mussolini fece costruire proprio qui il vallo alpino, per proteggere il Regno d'Italia dall'alleato: nei boschi ai lati del paese ci sono ancora i bunker italiani dello sbarramento Brennero, e sulle cime sopra di essi le casermette dalle quali la Guardia alla Frontiera sorvegliava il nemico che era anche l'amico. Dal 1944, dopo l'occupazione tedesca, la maggior parte dei treni che passavano il Brennero erano quelli che deportavano gli ebrei nei campi di concentramento. Oggi il comune è sparso — la sede non è a Brennero ma a Colle Isarco, che ha tre volte i suoi abitanti — e l'apertura delle frontiere ha tolto al posto il lavoro che lo giustificava: nel novembre del 2007 sul confine è stato costruito un centro commerciale, per dare al paese qualcosa di cui vivere.
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