Une légende païenne veut que du côté de Sant'Angelo, à l'époque romaine, il y ait eu un autel dédié à Bacchus, où les patriciens de la voisine Lupiae se donnaient rendez-vous pour les bacchanales, entre fêtes, danses et beuveries: de là le lieu se serait appelé Tripudium, qui est justement la danse rituelle. Les armes de la commune, pourtant, portent trois puits. On a longtemps pensé qu'une explication excluait l'autre, et en faveur de la première il y a la forme qu'emploie le Galateo, «in triputeanam villulam», où la racine est tri et non tre, comme on s'y attendrait si l'on voulait désigner trois puits. Mais les trois puits ont bel et bien existé, dans l'un des deux noyaux urbains d'origine: au lieu dit Tripudio s'ajouta plus tard un second établissement, celui des puits, qui absorba le premier et le fit décliner. Les deux versions ne s'opposent pas, elles se complètent — et par une curieuse coïncidence Tripudium et Treputium se fondent exactement dans le nom d'aujourd'hui.
La première trace documentaire est de 1190, quand le roi Tancrède, devenu comte de Lecce, assigna tous les casali de son comté à l'évêque de Lecce. Trepuzzi grandit à mesure que déclinait le casale voisin de Terenzano. Le fief alla aux Acquaviva d'Aragona, comtes de Conversano, et fut plusieurs fois séquestré par le fisc royal faute d'héritiers directs, jusqu'à ce qu'en 1753 un duc qui le gouvernait déjà l'achetât. L'église mère fut bâtie au dix-septième siècle sur un édifice plus petit et était dédiée à saint Pierre apôtre: elle n'est devenue l'église de l'Assomption qu'à partir de 1792, et sur son maître-autel elle a une grande toile de l'Assomption voulue par un maire du dix-huitième siècle. Le 15 août 2020, jour de l'Assomption, l'archevêque de Lecce a proclamé Trepuzzi Civitas Mariae, un titre à la mémoire perpétuelle de cette dévotion.